Nach dem Rückschlag der Eroberungsversuche im byzantinischen Reich durch die venezianisch-byzantinische Allianz 1082 plünderte der normannische König Roger II. 1147 Mittelgriechenland und entführte die gesamte Seidenproduktion nach Sizilien. 1187 gelang die Eroberung Thessalonikes, der zweitgrößten Stadt des Reiches. Konstantinopel war unmittelbar bedroht, wurde aber nicht belagert.
Nach dem kinderlosen Tod Willhelms II. ging die normannische Herrschaft durch die Heirat von Constanze, der Tochter Rogers II. mit Heinrich VI. an die Staufer, die die byzanzfeindliche Politik der Normannen übernahmen.
Friedrich II. wollte einen neuen Reichsmittelpunkt in Italien schaffen. Wegen seiner Herkunft aus Apulien hatte er keine mentale Verbindung zu Deutschland. Er baute Sizilien aus und übernahm dabei größtenteils die griechisch-byzantinischen Institutionen, aber auch arabische und jüdische Einflüsse. Seine Tochter wurde die zweite Frau des byzantinischen Kaisers Johannes III.
Durch den Sieg Karls I. von Anjou über den unehelichen Sohn Friedrichs II., Manfred, endete die Geschichte der Staufer in Süditalien. Karl wollte das Erbe der lateinischen Kaiser von Konstantinopel antreten, das 1261 wieder an das byzantinische Reich von Nikeia gefallen war. Sein Bruder Ludwig IX. der Heilige hielt ihn allerdings von einem Überfall auf ein christliches Reich ab und zwang ihn stattdessen zur Teilnahme an den Kreuzzügen. Das Konzil von Lyon 1274, auf dem eine Zusammenarbeit von römischer und orthodoxer Kirche vereinbart wurde, vereitelte erneut Karls Pläne.
Nach der Installierung eines französischen Papstes 1279 und der Verhängung des Banns über den byzantinischen Kaiser begann Karl schließlich in Palermo und Messina mit dem Bau einer Flotte zur Seebelagerung Konstantinopels.
Diese Politik wurde durch das Eingreifen Peters III. von Aragon (1276-1285), dem Schwiegersohn Manfreds, durchkreuzt. Aragon hielt große Teile der spanischen Mittelmeerküste, seit es sich 1118 mit Katalonien, dem ehemaligen Gebiet des Emirs von Saragossa vereinigt hatte. 1238 wurde auch Valencia eingenommen. Im Zuge der Ostexpansion wurden die Balearen und Sardinien eingenommen. Damit stieg Aragon in die Mittelmeerpolitik ein und geriet in Konkurrenz mit Kastilien. Wirtschaftlich konkurrierte es mit Genua, was auch als Stimulus der aggressiven Expansion diente. Peter III. wurde in so großem Umfang von Byzanz finanziell unterstützt, daß im Reich eine Geldentwertung eintrat. Bei der „Sizilianischen Vesper“ am 25. April 1282 wurde die im Bau befindliche Flotte zerstört und die Franzosen aus Sizilien vertrieben.
Aragon übernahm die Herrschaft in Form einer Secundogenitur (bis 1512). Unteritalien blieb mit dem Mittelpunkt Neapel bis 1416 in französischer Hand, Mittel- und Oberitalien war in zahlreiche Stadtstaaten zersplittert. Italien war als politisch relevanter Faktor im Mittelmeerraum ausgeschaltet.
Im Osten war das Seltschukenreich unter dem Mongolensturm in selbständige Emirate zersplittert. Unter ihnen stieg das osmanische Emirat nahe Konstantinopel rasch auf: zwischen 1300 und 1330 eroberten die Osmanen sämtliche Städte Kleinasiens und beendeten die byzantinische Präsenz.
Byzanz hatte zu dieser Zeit nicht genug personelle Reserven, um ein eigenes Heer aufzustellen. Der Friede von Caltabelotta zwischen Aragon und den Franzosen, der den Krieg in Unteritalien beendete, schien deshalb zunächst ein Glücksfall für den byzantinischen Kaiser Andronykos II. zu sein: mehrere 1000 katalanische Söldner traten in seinen Dienst. Sie bildeten ab 1303 die katalanische Kompanie, deren Geschichte durch einen eigenen Schreiber (Ramon Muntaner, bis 1311) gut belegt ist. Gegen die gut ausgerüsteten und ausgebildeten Katalanen hatten die türkischen Gelegenheitssoldaten keine Chance. Allerdings blieben die militärischen Erfolge für Byzanz nutzlos: die Katalanen plünderten lediglich für ihren eigenen Bedarf. Andronykos II. schob sie schließlich nach Westen ab, wo sie thrakische Gebiete plünderten und 1311 nach Mittelgriechenland vorstießen. Nach einer siegreichen Schlacht mit den fränkischen Rittern des Herzogs de la Roche von Athen gelangte Athen (bis 1387, danach florentinisch) und weitere Besitzungen in katalanische Hand.
Die navaresische Kompanie hörte nach relativ erfolglosen Rückeroberungen für die Anjous in Epyros von den Eroberungen ihrer Landsleute und griff diese bei Neopatra an. Durch den Sieg gelangte sie 1376 in den Besitz Thebens. Die Festsetzung zweier spanischer Söldnertruppen in Mittelgriechenland zeigt, wie groß die Möglichkeiten damals für gut ausgebildete Soldaten waren.
Ende des 14. Jahrhunderts drangen die Osmanen nach Griechenland vor. Nachdem sie um 1330 das gesamte nördliche Kleinasien erobert hatten, setzten sie nach dem Sturz der Festung von Galipuli bei einem Erdbeben mit genueser Hilfe auf das griechische Festland über: 1387 fiel Thessaloniki. Nach einer Niederlage bei Ankara 1402 gab es innere Unruhen, wodurch das nordgriechische Zentrum 1403 nochmals an Byzanz ging, das die Stadt 1427 an Venedig verkaufte. 1430 wurde Thessaloniki endgültig osmanisch. Bis 1459/60 wurde auch der gesamte Peleponnes eingenommen, Athen fiel bereits 1457. Damit war der Osten einheitlich muslimisch.
Durch die Vereinigung Kastiliens und Aragons 1479 entstand im Westen ein geeinigtes Spanien. Nach der Beseitigung Granadas 1492 als letztem muslimischen Punkt bildete es die politisch stabilste Einheit des Mittelmeerraumes (neben dem Osten). Durch die Entdeckung Amerikas durch Christoforo Colombo 1492 kam es zu einer Westorientierung Spaniens, so daß es nicht zu einem einigenden Faktor in der Mittelmeerwelt werden konnte.
Am Ausgang des Mittelalters zeigte sich folgendes Bild: ein stabil christlicher Westen, eine politisch zersplitterte Mitte und ein stabil muslimischer Osten. Die Einheit, die Justinian zum letzten Mal verwirklicht hatte, war endgültig verloren gegangen.