Durch den Verlust der Besitzungen in Unteritalien und die Bedrohung durch die Seltschuken (nach der Niederlage 1071) kam es im byzantinischen Reich zu inneren Spannungen. Der von den Seltschuken großzügig freigelassene Romanos IV. wurde von seinen Landsleuten geblendet. In der folgenden Zeit war das byzantinische Reich durch Thronstreitigkeiten und die Angriffe aus dem Osten stark geschwächt.
Nachdem der dritte Kreuzzug zur Befreiung Jerusalems 1191/2 gescheitert war, wurde um 1200 ein vierter organisiert. Einer der byzantinischen Thronanwärter versprach den Kreuzfahrern reiche Belohnung für ihre Unterstützung in Konstantinopel. Venedig, das ebenfalls ein Interesse an der Schwächung Byzanz’ hatte, stellte die Mittel für eine Überfahrt nach Kleinasien zur Verfügung. Als sich herausstellte, daß der Thronprätendent auch durch die Drohung mit dem Kreuzfahrerheer keinen Erfolg hatte, wurde Konstantinopel im April 1204 erobert.
Das Ende der Hauptstadt bedeutete auch das Ende des zentralistischen Reiches: die partitio imperii, ein Dokument zur Teilung des byzantinischen Reiches wurde umgesetzt. Schon in den vorangehenden Jahrzehnten hatte es Bestrebungen einiger Regionen gegeben, sich von der Befehlsgewalt Konstantinopels zu lösen. Im Westen entstand das Reich von Epyros, das Fürstentum von Liekeia sowie das lateinische Reich von Nikeia und einige lateinische Fürstentümer. Auf den ägäischen Inseln siedelten sich venezianische Familien an.
Im Osten gab es kein Zentrum und die Einheit des Mittelmeerraumes war endgültig zerstört. Durch die Wiedergewinnung Konstantinopels 1261 unter Michael VIII. von Nikeia aus kam es allerdings zu einer gewissen Konsolidierung: große Teile Kleinasiens wurden in ein Rumpfreich integriert. Die Voraussetzungen für diesen Erfolg hatte der Mongolensturm geliefert, der die Seltschuken und die Araber schwächte. Die lateinischen Fürstentümer wurden erst durch die Osmanen im 15. Jahrhundert beseitigt.
Die Auflösung des byzantinischen Reiches hatte die Interessen im östlichen Mittelmeerraum neutralisiert und alle Gruppen zufriedengestellt, durch die teilweise Wiedererrichtung wurden nun alte Rivalitäten wach.