Friedrich II. erhielt die Nachricht von seiner Exkommunikation in Padua, wo er sich in einer großen Rede vor der Bevölkerung rechtferigte. Er fühlte sich schlecht behandelt und begann eine rege propagandistische Tätigkeit gegen die Kurie, begleitet von regen Aktivitäten in Oberitalien. Der Bann hatte die Rebellen ermutigt und verleitete einige Anhänger zum Abfall, so daß er massiv intervenieren und die verbliebenen Kräfte bündeln mußte.
Im Sommer 1239 gelang es dem Papst, das Bündnis Venedig - Genua um Piacenza und Mailand zu erweitern und zum Angriff auf das Königreich Sizilien zu drängen. Bei einem Erfolg sollte das Königreich an den Papst fallen, die Seestädte sollten ihre Stützpunkte zurückerhalten. Sizilien war in höchster Gefahr, der Kaiser übernahm sofort die Verwaltung, löste das normannische Familiarenkolleg auf und zog die Behörden an seinen Großhof in Italien. Die bisher getrennten Kanzleien und Flotten wurden vereinigt und die Insel gegen jeden Angriff nach außen wie eine Festung gesichert: die Häfen und Kastelle wurden befestigt und eine allgemeine Grenzsperre verhängt. Der Sicherung nach außen entsprach eine Säuberung im Inneren: romfreundliche Mönche wurden ebenso wie verdächtige Personen ausgewiesen, Priester und Bischöfe trotz des Bannes zu Gottesdiensten gezwungen und die päpstliche Enklave Benevent 1241 beseitigt. Die Abgaben wurden erhöht, eine neue Kollekte traf auch Beamte und Klerus, Steuerrückstände mußten vollständig bezahlt werden, der Handel wurde intensiviert. Der Umgestaltung Siziliens entsprach eine gleichzeitige politische Neurodnung Italiens. Der Kaiser beanspruchte nun ganz Italien für das Reich und teilte es in zehn Generalvikariate unter je einem Generalkapitän ein. Als Kapitäne setzte er seine Söhne und Schwiegersöhne, aber auch kaisertreue Italiener (Ghibellinen) ein. Die übrigen Beamten kamen aus Apulien, die neue Verwaltung stütze sich also ganz auf das sizilische Königreich. Die unbeliebte Gewaltherrschaft wurde das „apulische Joch“ genannt. Wie auch in Sizilien brach Friedrich II. mit sämtlichen Traditionen und achtete nicht auf überkommene Strukturen. Eine übergreifende Neuordnung und ein Zusammenschluß von Italien und deutschem Reich waren als Fernziel geplant, zunächst sollte die Landverbindung zwischen Sizilien und Reichsitalien gesichert werden.
Im August 1239 widerrief Friedrich II. die Abtretung der Mark Ancona und des Herzogtums Spoleto an den Papst, im Januar 1240 marschierte sein Sohn Enzio in diese Gebiete ein und bereitete den Auftritt seines Vaters als heilsbringender Befreier vor. Wie schon nach seiner Rückkehr aus Palästina stilisierte sich der Kaiser zum Heiland und verglich seinen Geburtsort Jesi mit Betlehem. Viele Städte ergaben sich ihm kampflos. Während seines militärischen Vorstoßes verschärfte Friedrich II. auch den propagandistischen Kampf gegen Gregor IX.: der Papst sei unwürdig, da er als Stellvertreter Christi mit den lombardischen Ketzern paktiere und geldgierig sei. Gregor IX. antwortete in völlig überzogener Weise, nannte den Kaiser ein apokalyptisches Untier, das Moses, Jesus und Mohammed als Betrüger bezeichnet habe. Zwar wäre eine solche Äußerung des aufgeklärten Staufers möglich gewesen (weshalb sie auch von den Adressaten teilweise ernst genommen wurde), aber er hätte sie aus politischer Klugheit niemals gemacht. Friedrich II. wies die Vorwürfe auch zurück, worauf der Papst mit noch ungeheuerlicheren Anschuldigungen antwortete: der Kaiser sei ein Vorläufer des Antichristen. Diese Beleidigung bezog sich auf die Zeitalterlehre des Abtes Joachim von Fiore, der nach dem Zeitalter des Vaters und der Laien, dem des Sohnes und der Priester das Auftreten des Antichristen, dem das Zeitalter des Heiligen Geistes und der Mönche folgen würde, vorhergesagt hatte. Die Propaganda Gregor IX. hatte wenig Erfolg, weil ihre Haltlosigkeit offensichtlich war und die Bevökkerung eher auf der Seite des Kaisers stand.
Im Februar 1240 marschierte Friedrich II. daher von Norden her in den Kirchenstaat ein, wo er von vielen Städten begeistert empfangen wurde. Als das kaiserlicher Heer unmittelbar vor Rom stand und die stadtrömische Bevölkerung den Papst bei einer Prozession verhöhnte, nahm er verzweifelt die Tiara ab, legte sie auf den Schrein der Apostel Paulus und Petrus und forderte diese auf, Rom zu schützen, wenn die Römer es nich tmehr wollten. Diese symbolische Handlung zog einen spontanen Stimmungsumschwung nach sich, die Stadt wurde befestigt und Friedrich II. mußte, um eine Belagerung zu beginnen, zunächst nach Sizilien zurückkehren und sich auf einem Hoftag in Foggia neue Truppen holen. Bereits Ende Mai 1240 stand er wieder vor Rom, konnte aber auch dieses Mal nicht angreifen, weil die deutschen Fürsten eine Friedensinitiative begonnen hatten. Konrad von Thüringen, der neue Hochmeister des Deutschen Ordens, wurde als Vermittler nach Rom geschickt, starb aber nach wenigen Wochen, womit auch die Verhandlungen beendet waren. Gregor IX. hatte ihm gegenüber eine Lösung vom Bann an die lombardische Frage geknüpft. Noch vor dem Tod Konrads hatte der Kaiser den Kirchenstaat Richtung Norden verlassen und am 22. August 1240 Ravenna nach nur einwöchiger Belagerung eingenommen. Um sich den Rücken für die Belagerung Bolognas freizumachen, wandte er sich daraufhin nach Faenza und belagerte diese Stadt von September 1240 bis April 1241. Die Einnahme dieser kleinen Stadt war ihm so wichtig, daß er selbst auf den Mongolensturm ins Deutsche Reich nicht persönlich reagierte, was ihm sofort von der päpstlichen Propaganda vorgeworfen wurde.
1240 hatte Gregor IX. außerdem für Ostern 1241 ein Kontil in Rom geplant, auf dem wichtige Angelegenheiten der Kirche thematisiert werden sollten, tatsächlich sollte es um die Absetzung des Kaisers gehen. Friedrich II. versuchte natürlich, das Konzil zu verhindern und konzentrierte sich nach dem Fall Fanezas am 14. April 1241 ganz auf diese Aufgabe. Gregor IX. hatte den westeuropäischen Konzilsvätern (aus Spanien, England und Frankreich) den Seeweg empfohlen, um nicht auf kaiserlichem Gebiet abgefangen zu werden. Die kaiserliche und die pisanische Marine lauerte den Teilnehmern, die auf genuesischen Schiffen unterwegs waren (das kaiserfreundliche Pisa verband eine grundsätzliche Feindschaft mit Genua) auf, vernichteten fast die gesamte gegnerische Flotte und nahmen zwei Kardinäle, drei Erzbischöfe und über 100 Bischöfe und Äbte gefangen, die in apulische Gefängnisse gebracht wurden. Friedrich II. feierte den Gewaltstreich als Erfolg, beschädigte seine Popularität in den Heimatländern der Geiseln, wo jetzt die päpstliche Propaganda neue Nahrung erhielt, empfindlich. Deshlab konnte der Kaiser seinen Sieg nicht ausnutzen und rückte im Juni 1241 erneut in den Kirchenstaat ein. Die Situation war noch günstiger als bei seinem ersten Versuch, denn der mächtige Kardinal Johann von Colonna agitierte für Friedrich II.. Die bevorstehende Einnahme wurde abgebrochen, weil Papst Gregor IX. am 22. August 1241 starb und damit der Hauptkriegsgrund wegfiel.