Die beiden wichtigsten Veränderungen im byzantinischen Machtbereich waren die Ausklammerung Mittel- und Norditaliens und die Besetzung Spaniens durch die Westgoten.
Diese Verluste unmittelbar nach den Eroberungen Justinians wurden möglich durch die rapide Schwächung des Ostreiches. Nach dem Bruch mit dem persischen Sasanidenreich durch Justin II. (er verweigerte die Tribute ab 568) kam es zu einem Dauerkrieg mit diesem kulturell und militärisch ebenbürtigen Gegner. Das Gleichgewicht der Kräfte, das Justinian geschaffen hatte, wurde durch seinen Nachfolger zerstört. Nach der ersten Phase des Krieges (bis 590) wurde wegen innerer Unruhen des persischen Reiches ein Frieden geschlossen, der 602 mit der Ermordung des byzantinischen Kaisers durch einen Usurpator endete.
Die Awaren waren nach der Verdrängung der Gepiden und Langobarden unmittelbare Nachbarn von Byzanz geworden. 92 überschritten sie die Donau, eroberten Sirmium und schnitten damit den Landweg nach Oberitalien ab. Der folgende Krieg führte dazu, daß Byzanz sowohl im Osten von den Persern als auch im Norden bedrängt wurde. Die den Awaren folgenden Slawen siedelten sich ab 610 in Illyrien an, so daß nur noch die Küstenstädte oströmisch waren. Damit blieb zur Unterstützung des Exarchats nur der schwierige Seeweg, was die rasche Loslösung Italiens beschleunigte. Auch die Vernachlässigung der Kriegsflotte seit dem Justinianischen Frieden, der das Mittelmeer befriedet hatte verhinderte ein Eingreifen in Italien.
Auch finanziell wären der Aufbau einer neuen Flotte und die Entsendung von Truppen nicht möglich gewesen: durch die enormen Gebietsverluste ergaben sich auch Steuerverluste (die landwirtschaftlichen Abgaben machten mehr als 90% der Einnahmen aus). Auch die Tribute, mit denen sich das byzantinische Reich lokalen Frieden erkaufte, waren gewaltig und schwächten das Reich.
Zwischen 602 und 627 befand sich Byzanz in einem Zweifrontenkrieg mit den Awaren und den Persern. Erst Kaiser Herakleios (610-641) gelang es, den Krieg dauerhaft zu beenden. Er war der Sohn des karthagischen Exarchen und hatte mit einer kleinen Flotte und einem Heer von Unzufriedenen den Kaiser gestürzt. Während der ersten zehn Jahre seiner Regierung ging er weder im Osten noch im Norden militärisch gegen die Angriffe vor. Stattdessen reformierte er das Heer und das Steuerwesen und schuf damit die Möglichkeit eines Feldzuges gegen die Perser. Diese hatten unter Chosrau II. 614 Jerusalem erobert und das heilige Kreuz (eines der wenigen byzantinischen Reichssymbole) geraubt und 620 Alexandria geplündert.
Der 621 begonnene Feldzug des Herakleios hatte einen erstaunlichen Erfolg. Ab 624 drang er in das persische Kernland vor, um das heilige Kreuz wiederzugewinnen, und verließ dazu die Hauptstadt Konstantinopel. Dieser Schritt war äußerst riskant, weil er sich einerseits der Gefahr eines Krieges aussetzte, andererseits während seiner Abwesenheit gestürzt werden konnte. Der positive Effekt war dagegen die Stärkung des Kampfgeistes der byzantinischen Truppen. Während das Heer in Armenien lagerte, wurde Konstantinopel von den Awaren und den Persern, die sich verständigt hatten, eingeschlossen. Nur durch die kleine byzantinische Flotte und die fehlende Seeerfahrung der Gegner konnte die Einnahme der Hauptstadt verhindert werden.
Schließlich kam es 627 in Ninive zur Entscheidungsschlacht mit dem Heer des persischen Großkönigs (basileus basileon) Chosrau II. Die Perser wurden besiegt und das Kreuz zurückgewonnen (630 wurde es wieder als Zeichen des christlichen Triumphes in Jerusalem aufgestellt). Die folgenden Unruhen führten 628 zum Sturz Chosraus II. und schwächten das Sasanidenreich, bis es schließlich 650 vom arabischen Kalifat eingenommen wurde.
Durch den Sieg war das Reich bis auf die spanischen und italienischen Gebiete wiederhergestellt. Nach der Niederlage vor Konstantinopel war es auch bei den Awaren zu inneren Spannungen gekommen. Sie hatten sich größtenteils von den byzantinischen Gebieten zurückgezogen. Die awarische Macht war jetzt nordwestlich auf das fränkische Reich gerichtet (bis Karl der Große die Awaren schließlich vernichtete).