Der dauerhafte Aufenthalt in Sizlien entsprang persönlichen und politischen Motiven: einerseits hatte der Kaiser hier seine Wurzeln, andererseits war die Insel seit den Kreuzzügen wieder Zentrum und Ausgangspunkt vieler Unternehmungen. Durch die Nähe zum Kirchenstaat konnte Friedrich II. die Politik der Kurie beobachten und beeinflussen. Das Königreich Sizilien umfaßte die Insel selbst und ganz Süditalien, woraus sich verschiedene Probleme ergaben: auf der Insel die Ausbreitung der Sarazenen vom Süden aus, in Unteritalien die selbstbewußten sizilischen Barone und die deutschen Ministerialen. Auch die oberitalienischen Seemächte annektierten Stützpunkte auf Sizilien und setzten sich auf Malta fest. Die königlichen Rechte waren verschleudert worden, so daß Friedrich II. kaum noch Einkünfte hatte.
Zunächst schuf er deshalb eine rechtliche Grundlage für die geplanten Rekuperationen:in den Assisen von Capua wurde neben einem allgemeinen Landfrieden auch festgelegt, daß die Justiz den lokalen Mächten entzogen werden sollte und daß alle Privilegien, die nach dem Tod Wilhelms II. 1189 gewährt worden waren, zur Bestätigung vorgelegt werden mußten (de resignandis privilegiis). Die erneute Gewährung (auch von Besitzrechten) stand im Belieben des Königs. Alle strategisch wichtigen Punkte wurden eingezogen, seit 1189 eigenmächtig errichtete Burgen und Festungen geschleift. Anhäufung geistlichen Besitzes wurde verboten. Ein Teil der Fürsten (z.B. Thomas von Celano) war nicht zur Unterwerfung bereit und ging ins Exil nach Rom, wo sich bei der Kurie ein Kreis von Feinden Friedrich II. bildete. Weil der König kaum Truppen aus Deutschland mitgebracht hatte, stützte er sich bei der Vertreibung der mächtigen Fürsten vor allem auf die kleineren Barone und geriet so in eine gewisse Abhängigkeit. Deshalb rief er zu einem Sarazenenfeldzug auf, wer sich weigerte oder zu wenig Soldaten stellte, wurde verhaftet und dann auf päpstliche Vermittlung ausgewiesen. Daraufhin war in Unteritalien Ruhe (seit 1222).
Auf Sizilien selbst wurde 1222 bis 1224 tatsächlich ein Feldzug gegen die Sarazenen durchgeführt. Friedrich II. hatte gegen mehrere Gegner zu kämpfen: an den Küsten hatten sich die oberitalienischen Seestädte festgesetzt (besonders Genua im ehemaligen Gebiet von Syrakus), im Landesinneren breiteten sich die arabischen Sarazenen aus. Die Rückgewinnung begann vom Festland aus mit einer zum großen Teil gekauften oder gemieteten Flotte. Die selbst gebauten Schiffe wurden später für die Handelsschiffahrt und den Kreuzzug verwandt. Heinrich von Malta wurde als Flottenkommandant eingesetzt (allerdings überwarf sich der König bald mit ihm). Nachdem die Küsten in Friedrich II. Hand waren, übernahm er den Handel der Seestädte: er erließ mehrere Staatsmonopole, verbot die Ausfuhr von Edelmetallen und zentralisierte den Handel, indem er die regionalen Handelsmessen aufhob. Zur Finanzierung dieser Maßnahmen erhob er (zunächst unregelmäßig) eine Steuer. Die wirtschaftlichen Maßnahmen erforderten qualifizierte Verwaltungsbeamte, vor allem Juristen, die in der 1224 gegründeten Universität von Neapel, der ersten Staatsuniversität Europas, ausgebildet wurden. Sie bestand hauptsächlich aus juristischer und Verwaltungsfakultät. Um den Einfluß von Bologna einzuschränken, war es Sizilianern verboten, außerhalb des Königreiches zu studieren. So konnte sich Neapel rasch konsolidieren.
Der Verlauf der Kämpfe gegen die Sarazenen ist schlecht überliefert. Nach einem großen Sieg 1222, bei dem der Führer Ibn Abbad gefangen genommen wurde, flammten die Kämpfe 1223 erneut auf. Weil Friedrich II. erkannte, daß er die Unruheherde nicht dauerhaft befrieden konnte, deportierte er die gesamte srazenische Bevölkerung nach Lucera in Apulien (einem ehemaligen römischen Militärlager), wo sie unter einem sarazenischen Kait nach ihren eigenen Gesetzen und ihrer Religion leben konnten. Auch der Harem Friedrich II. soll sich in Lucera befunden haben. Während die gesamte christliche Welt über die Religionstoleranz des Kaisers entsetzt war, erhielt dieser von den Sarazenen eine Kopfsteuer als Gegenleistung und konnte auf eine loyale Kämpfertruppe zurückgreifen, die sich vom späteren Kirchenbann nicht beeindrucken ließen. Die sarazenische Kolonie bestand noch lange und war den Staufern treu ergeben, bis Karl II. von Anjou die Stadt niederbrennen ließ und ihre Einwohner ermordete.
Nach Joachim Goebbels ruhte die militärische Organisation in Sizilien auf drei Säulen: dem Heer, in dem die teuren Söldner immer wichtiger wurden, den Kastellen, die flächendeckend über die Insel verteilt waren (unter einem provisor castorum) und der Flotte. Allerdings war Friedrich II. kein großer Feldherr und vermied den offenen Kampf nach Möglichkeit. In seinem Reich griff er auch in kirchliche Angelegenheiten ein. Es gab 21 Erzbischöfe und 124 Bischöfe auf einem relativ begrenzten Gebiet, wodruch die Sprengel kleiner, die Macht des Bischofs innerhalb seines Bistums aber intensiver und die gesammelte Macht des Episkopats größer war. Daher war für den König ein verläßlicher Episkopat wichtig. Die Besetzung der Bistümer war durch ein Konkordat zwischen Cölestin III. und Constanze von 1198 geregelt: die Domkapitel wählten die Bischöfe, die erst vom König, dann vom Papst bestätigt werden mußten. Wenn die Kurie ihre Entscheidung über mehr als sechs Monate hinauszögern konnte, durfte sie nach dem Devolutionsrecht (halbjährige Vakanz) den Bischof selbst bestimmen. Je mehr Friedrich II. nun versuchte, die Domkapitel in seinem Sinn zu beeinflussen, desto häufiger wurden die Kandidaten vom Papst abgelehnt. Die verstärkten Spannungen zwischen Honorius III. und Friedrich II. eskalierten nicht nur wegen dieses Problems.
Die Aufmerksamkeit des Kaisers richtete sich nach der Sicherung seines sizilischen Königreiches auf das strategisch wichtige Oberitalien. Obwohl die Lombardei formal zum Gebiet des deutschen Kaisers gehörte, waren die lombardischen Städte seit dem 12. Jahrhundert politisch und wirtschaftlich erstarkt und fast unabhängig. Friedrich II. wollte nun seinen Anteil an den Gewinnen der Handelsstädte. Für Ostern 1226 setzte er einen Reichstag in Cremona, dem traditionellen Gegenspieler Mailands, der mächtigsten lombardischen Stadt, an. Auf der Tagesordnung standen die Wiederherstellung der Reichsrechte in Oberitalien, die Ausrottung der Ketzerei und die Vorbereitung des Kreuzzuges. Der erste Punkt machte die Lombardei mißtrauisch, sie erinnerten sich an die Assisen von Capua und ihre Wirkung. Seit dem Konsatnzer Frieden der Städte mit Friedrich I. 1185 hatte sich viel geändert, die Städte fürchteten nun, Friedrich II. werde eine Rückkehr zum alten Zustand fordern. Daher bildeten sie erneut eine lombardische Liga unter Mialands Fürhung, die auch von der Kurie unterstützt wurde.
Um zum Reichstag zu gelangen, zog Friedrich II. nach Norden durch die Mark Ancona und Spoleto (Teile des Kirchenstaates), ohne die Erlaubnis des Papstes einzuholen, worauf Honorius III. protestierte. Mit diesem Streit begann die prinzipielle Auseinandersetzung zwischen Papst und Kaiser. Die Kurie fürchtete eine Unmklammerung und langsame Übernahme des Kirchenstaates, wenn Friedrich II. auch eine nördliche Herrschaft etablieren könnte. Seine Maßnahmen waren gegen die lombardischen Städte und den Papst gerichtet, deshab gab es ein Zweckbündnis zwischen beiden Partnern, obwohl die Städte wegen ihrer Toleranz gegenüber christlichen Sekten und der Durchsetzung lokaler kirchlicher Autonomie auch mehrere Streitpunkte mit der Kurie hatten. An diesem Bündnis scheiterte Friedrich II. wie schon sein Großvater Friedrich I.
Die lombardische Liga verweigerten den zum Reichstag anreisenden deutschen König Heinrich VII. den Zugang nach Italien, indem sie ein Tal bei Trient sperrten. Der unerwartete Widerstand konnte nicht militärisch gebrochen werden (Friedrich II. hatte zu wenig Truppen), so daß der Kaiser seine friedlichen Absichten und die Vorbereitung des Kreuzzuges als Thema des Reichstages herausstellte. Die Verhandlungen zwischen Kurie, Kaiser und Städten zogen sich hin, die Deutschen zogen ab, und der Reichstag war gescheitert. Friedrich II. kehrte nach Sizilien zurück. Am 5. Januar 1227 erließ der Papst einen Schiedsspruch, der die antikirchlichen Vergehen der Städte verurteilte und sie aufforderte, gegen die Ketzerei vorzugehen, die kirchlichen Rechte zu achten und Ritter für den Kreuzzug zu stellen. Dafür sollte der Kaiser die Städte „zu Gnaden annehmen“. Weil die oberitalienischen Reichsrechte unerwähnt (und damit ungeklärt) blieben, nahm Friedrich II. den Spruch an. Der geplante Austausch der Urkunden am 28. Feburar scheiterte, weil die Städte den Entwurf ablehnten. Honorius III. fürchtete eine Verzögerung des Kreuzzuges und mahnte die Städte mehrfach.
Der plötzliche Tod des Papstes am 18. März gab den Städten einen kurzen Aufschub. Allerdings wurde bereits am nächsten Tag der Bischof von Ostia zu seinem Nachfolger gewählt. Als Bischof war er für die Armutsbewegung eingetreten, als Papst wählte er den Namen Gregor IX. in Anlehnung an den großen Gregor VII. Obwohl er freundschaftliche Beziehungen zu Friedrich II. unterhalten hatte, sah er nun im Kaiser eine Gefahr für die Kirche, was diesem zu spät klar wurde.