Am 19. April 1213 hatte die Kurie Einladungen zu einem allgemeinen Konzil an die gesamte Christenheit verschickt, das als 4. Laterankonzil (nach 1123, 1139 und 1179), an dem 400 Bischöfe und Erzbischöfe, 800 Äbte, Vertreter der griechischen Kirche und der Kreuzfahrerstaaten teilnahmen, am 1. November 1215 begann. Während auf den vorangegangenen Konzilen hauptsächlich Bestimmungen zur Papstwahl beschlossen worden waren, bestand das Programm nun aus einer Reform von Kirche und Christenheit und einem Kreuzzug. Schon in seiner Eröffnungsrede rief Innozenz III. dazu auf. In über 70 Konzilskanones wurde die Kirchenstruktur, die Sakramentenlehre, das kirchliche Wahlrecht, der Kampf gegen Häretike rund sogar eine Kleiderordnung für Juden neu geregelt. Auf dem Konzil versuchten auch die letzten Anhänger Ottos, diesen durch ein Votum der Versammlung an die Macht zu bringen. Der Widerstand der Stauferfreunde führte zu Tumulten am zweiten Sitzungstag, so daß die Entscheidung auf den nächsten Tag verschoben wurde. Otto wurde mit Innozenz III. Unterstützung, der immer noch auf Friedrich II. Seite stand, für abgesetzt erklärt.
Den Plan eines Kreuzzuges hatte Innozenz III. schon seit seiner Inthronisation 1198 verfolgt. Der 4. Kreuzzug war allerdings ein Fiasko gewesen: Gottfried von Villehardevain hatte mit der Seestadt Venedig einen Vertrag ausgehandelt, nach dem Venedig für den Transport der Kreuzfahrer (4.500 Ritter, 9.000 Knappen, 20.000 Infanteristen, außerdem Pferde und Verpflegung) ins Heilige Land die Hälfte aller Eroberungen und eine feste Summe zusätzlich erhalten sollte. Differenzen zwischen den teilnehmenden Fürsten führten dazu, daß erheblich weniger Kreuzfahrer als geplant (10.000) teilnahmen und die vereinbarte Summe nicht aufgebracht werden konnte. Um ihre Schuld abzutragen, forderte Venedig daher Hilfe bei der Rückeroberung Zaras, einer abtrünnigen Stadt des venezianischen Seereiches. Gegen die Eroberung einer christlichen Stadt und damit den Bruch des Kreuzfahrtgedankens erhob der Papst vergeblich Einspruch, 1202 wurde die Stadt erobert. Um sein beschädigtes Ansehen bei den empörten christlichen Staaten nicht vollständig zu verlieren, mußte Innozenz III. den Kirchenbann über die Kreuzfahrer verhängen. Ein Thronstreit in Byzanz (der Sohn des abgesetzten Kaisers bat die Kreuzfahrer um Hilfe) führte dann sogar zu einem Angriff der Kreuzfahrer auf Konstantinopel, das nach einer knapp einjährigen Belagerung am 13. April 1204 eingenommen und tagelang geplündert wurde; 3/4 der Beute gingen an Venedig.
Statt des byzantinischen Reiches errichtete Venedig ein lateinisches Kaiserreich unter Balduin von Flandern. Für den Einfluß des Papstes war ein lateinisch geprägtes Reich im Osten natürlich günstig, aber der Sturz des christlichen Byzanz ohne anschließenden Kampf gegen die Ungläubigen ließ sein Prestige (und das der Kreuzzugsidee) weiter sinken. Auch der Kinderkreuzzug von 1212, der zwar nicht von Innozenz III. initiiert, aber durch seine Kreuzzugspropaganda und die von ihm geförderte Armutsbewegung angeregt wurde, scheiterte. Die hauptsächlich bäuerlichen Teilnehmer zogen ohne Waffen und ohne militärische Führung nach Italien, viele kehrten um, viele wurden versklavt und keiner erreichte das Heilige Land. In dieser Situation war ein erfolgreicher Kreuzzug nötiger denn je, um die Autorität des Papstes wiederherzustellen. Die Vorbereitung des auf dem Konzil beschlossenen Zuges war aufwendig: drei Jahre lang wurde eine Kreuzzugssteuer erhoben, ein vierjähriges Fehdeverbot für Fürsten wurde propagiert und der Waffenhandel mit islamischen Staaten verboten. Der Beginn des Kreuzzuges wurde auf den 1. Juni 1217 festgelegt.
Nach der Schlacht von Bouvines (an der er selbst nicht teilgenommen hatte) konnte Friedrich II. seine Herrschaft konsolidieren. Im Sommer 1215 kehrte er au Süddeutschland nach Niederlothringen zurück und ließ sich in Aachen erneut vom Mainzer Erzbischof krönen, während die echten Reichsinsignien noch in Ottos Hand waren. Der eigentlich zuständige Kölner Erzbischof Adolf konnte war wegen des noch gültigen Kirchenbanns durch Innozenz III. zur Krönung nicht berechtigt. Daß Friedrich II. sich trotzdem vom falschen Erzbischof mit Ersatzinsignien am richtigen Ort krönen ließ, zeigt die herausgehobene Bedeutung des Ortes, an dem der Thron Karls des Großen stand. Der neue König stellte sich auch persönlich in die Nachfolge Karls des Großen, indem er bei dessen Umbettung die Nägel in den Karlsschrein schlug. Anläßlich seiner Inthronisation nahm Friedrich II. auch das Kreuz (Kreuzzugsgelübde) und forderte die anwesenden Fürsten auf, sich ihm anzuschließen. Die Kreuznahme muß wohl eher als spontaner, emotionaler Entschluß gewertet werden, weil der Staufer sich einerseits durch sein Gelübde politisch verpflichtete, andererseits hätte eine bewußte königliche bzw. kaiserliche Übernahme der Initiative in der Kreuzzugsfrage einen offenen Gegensatz zu Innozenz III. provoziert, woran Friedrich II. in diesem Moment nicht gelegen sein konnte.
In jedem Fall blieb der Papst mißtrauisch - er befürchtete, der König werde wie sein Vater und Otto IV. Sizilien und Deutschland vereinigen wollen - und nahm ihm am 1. Juli 1216 das Versprechen ab, Sizilien an den Königssohn Heinrich abzugeben und einen papstfreundlichen Regenten einzusetzen. Innozenz III. starb überraschend am 12. Juli 1216, zwei Tage später wurde Honorius III. gewählt und am 24. Juli inthronisiert. Ihm gegenüber „vergaß“ Friedrich II. sein Versprechen und belehnte seinen Sohn Heinrich mit dem Herzogtum Schwaben (1217) und der Aufsicht über den Reichsteil Burgund (1218). Der neue Papst erhob keinen Einspruch, er ließ zwar formal das Versprechen erneuern, schritt aber nicht gegen Friedrich II. eindeutige Nachfolgepolitik ein. Wahrscheinlich wollte er den geplanten Kreuzzug (er verfolgte das Projekt noch stärker als Innozenz III.) nicht gefährden. Die Reaktion auf das Kreuzzugsgelübde Friedrich II. selbst war in Rom eher zurückhaltend, seine Einlösung wurde lange Zeit nicht gefordert.
Im Juni 1217 sammelten sich die Kreuzfahrer termingemäß in Italien (Friedrich II. wurde noch wegen der Nachwirkungen des Thronstreits in Deutschland festgehalten) und segelten zum Treffpunkt nach Akkon, wo auch Kreuzfahrer von Portugal aus eintrafen. Zwischen den Heerführern gab es erhebliche Differenzen über die Vorgehensweise, die Kreuzfahrer blieben untätig, so daß König Andreas von Ungarn mit seinem Heer am Januar 1218 verärgert abreiste. Im Frühjahr 1218 beschloß man, mit der Stadt Damiette im Nildelta das ägyptische Machtzentrum des Sultans anzugreifen. Ende Mai 1218 begann die Belagerung, worauf der Sultan einen Waffenstilstand für 30 Jahre und die Rückgabe des Königreiches Jerusalem vorschlug. Dieses großzügige Angebot wurde wegen des Widerstandes des päpstlichen Legaten Pelagius von Albano nicht angenommen. Am 5. November 1219 mußten die Moslems sich aus Damiette nach Almansura zurückziehen, weitere Friedensangebote von ihrer Seite wurden abgelehnt. Bei Almansura wurde schließlich das Kreuzfahrerheer vernichtet, nachdem sein Lager nachts durch die Zerstörung der Nildämme unter Wasser gesetzt worden war. Trotz der offensichtlichen Schuld der päpstlichen Legaten schob Honorius III. die Verantwortung auf Friedrich II., der die Kreuzfahrer trotz seines Gelübdes nicht unterstützt habe. Allerdings war der Kurie die Zurückhaltung des Königs zunächst willkommen gewesen, da sie sich allein mit dem Ruhm des geglückten Kreuzzugs hätte schmücken können. Erst Ende 1218 forderte der Papst Friedrich II. auf, an dem Zug persönlich teilzunehmen. Wegen der noch unsicheren Situation in Deutschland wurde ihm mehrfach Aufschub gewährt, denn Honorius III. war auf den König angewiesen.
Um die Wahl seines Sohnes Heinrich zum deutschen König durchzusetzen, erteilte Friedrich II. 1220 den geistlichen Fürsten ein großes Privileg: die confoederatio cum principis ecclesiasticis. In 11 Artikeln wurden den Bischöfen der königliche Verzicht auf das Spolienrecht, Zoll- und Münzhoheit auf ihren Gebieten, Ausweisung ihrer Unfreien aus den freien Reichsstädten, Schutz des Kirchenguts vor Schädigungen durch die Kirchennvögte, Schutz der kirchlichen Reichslehen, Ächtung von mit dem Kirchenbann Belegten und weitere Rechte versprochen. Dieses Privileg sollte (nach Artikel 11) auch für die Rechtsnachfolger des Königs gelten. Klingelhöfer betrachtet die confoederatio als Ausdruck der Forderungen der geistlichen Fürsten, sozusagen als Preis für die Wahl Heinrichs, wobei vor allem die Bischöfe Albrecht von Magdeburg und Konrad von Regensburg bestimmend waren. Außerdem enthalte der Text keine neuen Bestimmungen, sondern lediglich die Aktualisierung und Generalisierung bestehender Rechte. Heinrich Koller dagegen glaubt nicht an eine Empfängerausfertigung. Die confoederatio sei im wesentlichen nicht gegen die Reichsgewalt, sondern gegen die weltlichen Fürsten gerichtet und stelle eine bewußte und freiwillige Förderung der geistlichen Fürsten im Sinn der ottonischen Kirchenpolitik dar. Zinsmeier widerlegt Kollers These der königlichen Kanzleimäßigkeit und weist einige Regensburger Merkmale im Text der Urkunde nach. Jedenfalls wurde der Königssohn als Heinrich VII. am 23. April in Frankfurt zum deutschen König gewählt. Damit war das Versprechen an Innozenz III. gebrochen und der Plan einer Reichseinigung offensichtlich. Honorius III. protestierte scharf, und Friedrich II. behauptete, die Wahl habe spontan und ohne sein Wissen stattgefunden. Der Papst ließ sich erstaunlicherweise mit dieser Aukunft beruhigen.
Im August 1220 trat Friedrich II. eine Romreise an, um sich zum Kaiser krönen zu lassen, und gab den Thronfolger in die Obhut des Kölner Erzbischofs Adalbert. Eine ihm entgegengeschickte päpstliche Delegation sollte die Modalitäten der Kaiserwahl regeln. Es kam rasch zu einer Einigung, Friedrich II. gab in allen Punkten nach und versprach einen Kreuzzug im August 1221. Die Kaiserkrönung selbst hatte, anders als die vorhergehenden, der Bischofsweihe nachempfundenen, keinen sakralen Charakter. Stattdessen knüpfte der Krönungsornat an byzantinisch-antike Vorbilder an. Die Krone war in byzantinischem Stil rundum geschlossen, die Kleidung Friedrich II. bestand wie die des byzantinischen Kaisers aus roter Seide. Der Krönungsmantel war wohl nicht (wie vielfach angenommen), der Roger II., sondern von Karl dem Großen übernommen. Friedrich II. Kleidung war mit Adlern gechmückt, um die staufische Herrschaftsideologie mit antiken Traditionen zu verbinden und so das eigene Geschlecht zu erhöhen. Im Zusammenhang mit der Krönung wurde auch die Trennung von Sizilien und dem Reich bestätigt, wobei die Kurie eine zeitweilige Personaleinheit akzeptierte. Der Ausgleich mit dem Papst wurde auch durch die Annahme kirchenfreundlicher Berater (z.B. Walther von Baliara) gefördert. Der Kaiser übernahm mehrere päpstliche Schreiber in seine Kanzlei. Ende November 1220 kehrte Friedrich II. nach Sizlien zurück, wo er bis zu seinem Tod 1250 herrschte, abgesehen von einem kurzen Feldzug nach Deutschland, um seinen aufständischen Sohn Heinrich zu besiegen. Der Reichmittelpunkt war deutlich nach Süden verlagert.